Sfingozinas: sintezė, struktūra, funkcijos ir ligos

Sfingozinas yra labai svarbus kompleksinis aminoalkoholis, nes jis yra iš esmės sfingolipidų pirmtakas. Svarbiausi kompleksiniai fosfolipidai arba sfingolipidai yra sfingomielinas ir glikosfingolipidai. Tai atlieka specifines funkcijas nervų ląstelių membranų struktūros išsaugojimui, leidžiančias atlikti jų funkcijas.

Visiems sfingolipidams būdinga tai, kad jie susidaro su ta pačia pagrindine medžiaga - keramidu, kurį sudaro sfingozinas ir acetilo CoA, todėl jis taip pat vadinamas N-acylespingozinu.

Kompleksiniuose fosfolipiduose sfingomielinas yra vienas iš svarbiausių ir gausiausių smegenų ir nervų audinių. Jis dažniausiai randamas kaip mielino apvalkalo, apimančio nervus, sudedamoji dalis.

Nors glikosfingolipidai yra sfingolipidai, kuriuose yra gliukozės. Tarp žymiausių yra cerebrosidai (galaktocerebrosidas ir gliukocerebrosidas) ir gangliozidai. Šie paskutiniai įsikiša į nervų impulsų perdavimą, nes jie atitinka nervų galus.

Taip pat yra ir kitų, pvz., Globidos ir sulfatidai, kurie yra viso organizmo plazmos membranų dalis ir yra svarbūs kaip membraniniai receptoriai.

Sintezė

Aminoalkoholio sfingozinas sintezuojamas endoplazminiame tinkle. Sintezės procesas vyksta taip:

Aminorūgšties serinas, aktyvavusis jungiantis su piridokso fosfatu, dalyvaujant mangano jonams, jungiasi prie palmitoil-CoA, kad susidarytų 3-ketoespinganinas. Ši reakcija išskiria CO ₂ .

Sfingozinas susidaro po dviejų redukcijos etapų. Pirmasis yra 3-ketoeshinganino reduktazės fermentas. Ši reakcija naudoja NADPH kaip H + donorą ir sudaro dihidrospingoziną.

Antrajame etape sfinganino reduktazės fermentas veikia kartu su flavoproteinu, kur gaunamas sfingozinas.

Kita vertus, sfingoziną gali sintezuoti sfingolipidų katabolizmas. Pavyzdžiui, kai sfingomielinas yra hidrolizuojamas, susidaro riebalų rūgštis, fosforo rūgštis, cholinas ir sfingozinas.

Struktūra

Cheminis aminoalkoholio sfingozino pavadinimas yra 2-amino-4-oktadeken-1, 3-diolis. Cheminė struktūra gali būti apibūdinta kaip angliavandenilių grandinė, sudaryta iš 18 angliavandenilių, turinti amino ir alkoholio grupę.

Funkcijos

Sfingozinas

Normaliomis sąlygomis sfingozinas, susidaręs sfingolipidų katabolizmu, yra pakartotinai naudojamas naujam sphingolipidų atnaujinimui ir formavimui.

Sfingozinas įsikiša į ląstelių apykaitos reguliavimą, susijusį su lipidų signalizacijos keliais, kaip ekstraląsteliniu tarpininku, veikiančiu proteino kinazę C, kuri kontroliuoja ląstelių augimo ir mirties procesą.

Jis taip pat veikia kaip antrasis intracelulinis pasiuntinys. Ši medžiaga gali sustabdyti ląstelių ciklą, skatindama ląstelę užprogramuoti ląstelių mirtį arba apoptozę.

Dėl šios funkcijos ji susidomėjo tyrėjais kaip vėžio terapija, kartu su naviko nekrozės faktoriu α.

Sfingomielinų skilimo padidėjimas sukelia sfinganino ir sfingozino kaupimąsi (sfingoidinės bazės). Šios didelės koncentracijos medžiagos slopina tinkamą ląstelių membranų veikimą.

Šis sfingozino kaupimasis gali pasireikšti apsinuodijimo atvejais, kai vartojami fumonizinais užteršti grūdai, mikotoksinų rūšis, pagaminta Fusarium genties grybų laikymo metu.

Fumonizinas slopina fermento ceramido sintezę, dėl kurios susidaro ceramidas (N-acil-sfingozinas).

Tuo pačiu metu jis neleidžia sintezuoti sfingomielino, todėl sfingozinas kartu su sfinganinu koncentruojasi per daug, sukeldamas neigiamą poveikį.

Išgauti iš sfingozino (sfingozino 1-fosfato)

Nuo sfingozino fosforilinimo dviem fermentais (sfingozino kinazės 1 ir sfingozino kinazės 2) susidaro jo darinys, vadinamas sfingozino 1-fosfatu.

Sfingozino 1-fosfatas turi priešingą poveikį jo pirmtakui. Jis stimuliuoja ląstelių augimą (mitogeninį), užkertant kelią net kai kurių vaistų, naudojamų terapijoje nuo vėžio, apoptotiniam poveikiui, ty jo poveikis yra antiapopozinis.

Ši medžiaga nustatyta didelėse koncentracijose įvairiuose piktybiniuose procesuose ir naviko audiniuose. Be to, yra pernelyg didelė šios lipidinės medžiagos receptorių išraiška.

Kita vertus, sfingozino 1-fosfatas kartu su 1-fosfatais veikia imuninių ląstelių reguliavime, jungiantis prie specifinių receptorių, esančių minėtose ląstelėse.

Ypač limfocitai yra šio tipo receptoriai, kuriuos traukia sfingozino 1-fosfatas. Tokiu būdu, kad limfocitai išeina iš ganglijų, eikite į limfą ir vėliau į kraujotaką.

Tada jie sutelkia dėmesį į vietą, kurioje sintetinamas sfingolipidas, ir taip jie dalyvauja uždegiminiuose procesuose.

Kai limfocitai prisijungia prie medžiagos per savo receptorių ir sukelia ląstelių atsaką, jie internalizuoja receptorius, kad juos perdirbtų arba sunaikintų.

Šį veiksmą stebėjo mokslininkai, kurie sukūrė panašias į sfingozino 1-fosfatą medžiagas tam, kad užimtų specifinius receptorius, skatindami receptoriaus internalizaciją ir sunaikinimą, nesukeldami ląstelių aktyvacijos ir taip sumažindami imuninį atsaką.

Ši medžiaga yra ypač naudinga kaip imunosupresinis gydymas autoimuninėmis ligomis, pvz., Išsėtine skleroze.

Sfingozino trūkumo sukeltos ligos

Farbero lipogranulomatozė arba Farberio liga

Tai reta liga, turinti autosominį recesyvų paveldimą pobūdį, labai retai, tik apie 80 atvejų.

Ligos priežastis yra ASAH1 geno mutacija, koduojanti rūgšties lizosominį ceramidazės fermentą. Šio fermento funkcija yra hidrolizuoti ceramidą ir paversti jį sfingozinu bei riebalų rūgštimis.

Fermento trūkumas sukelia keramido kaupimąsi - trūkumą, kuris pasireiškia pirmus gyvenimo mėnesius (3–6 mėnesius). Liga ne visais atvejais pasireiškia vienodai, stebint švelnius, vidutinio sunkumo ir sunkius atvejus.

Lengvi atvejai turi ilgesnę gyvenimo trukmę, pasiekia paauglystę ir net suaugusį, tačiau sunki forma visada mirtina gyvenimo pradžioje.

Dažniausiai pasitaikantys klinikiniai ligos požymiai yra šie: sunkus užkimimas dėl dalyvavimo gerklėje, dėl kurio gali atsirasti afronija dėl vokalinių laidų uždegimo, dermatito, skeleto deformacijos, skausmo, uždegimo, paralyžiaus, neurologinio pablogėjimo ar protinio atsilikimo.

Sunkiais atvejais gali pasireikšti vaisiaus hidropsas, hepatosplenomegalija, letargija ir granulomatinės infiltracijos retikuloendotelinės sistemos plaučiuose ir organuose, pvz., Blužnyje ir kepenyse, kurių gyvenimo trukmė yra labai nedidelė.

Tais atvejais, kai gyvenimo trukmė yra ilgesnė, specifinio gydymo nėra, gydomi tik simptomai.