Kas yra Hexokinase?

Heksokinazė yra baltymas, kuris klasifikuojamas pagrindinėje transferazės fermento grupėje ir yra labai svarbus gyvų būtybių metabolizmui.

Heksokinazė yra pirmasis glikolitinio kelio fermentas ir paverčia gliukozę į gliukozės-6-fosfatą. Jis naudoja ATP, kad fosforilintų gliukozės 6-hidroksilo grupę ir slopina jo produktas, gliukozės-6-fosfatas. Jis taip pat kenčia nuo teigiamo allostatinio reguliavimo fosfatu.

Taigi, heksokinazė reguliuoja gliukozės srautą smegenų ir raudonųjų kraujo kūnelių energijos apykaitoje.

Gliukozė-6-fosfatas ir gliukozė sinergiškai siejasi su heksokinaze, kaip ir gliukozė ir neorganinis fosfatas.

Fosfatas vaidina nedidelį vaidmenį reguliuojant heksokinazę kvėpavimo metu, nes glikolizę riboja gliukozės tiekimas.

Deguonies nepriteklių laikotarpiu ATP turi būti gautas iš glikolizės, nes piruvatas sudaro pieno rūgštį, o ne patenka į Krebo ciklą.

Kai ekstraląstelinė gliukozės koncentracija yra apie 5 mM, srautas per glikolitinį kelią padidina iki 100%.

Taip atsitinka, kai smegenų audinio gliukozės transporteris padidina ląstelių gliukozės koncentraciją 50 kartų ir yra mechanizmas, skirtas kompensuoti gliukozės-6-fosfato slopinamąjį poveikį heksokinazei.

Heksokinazės savybės

Heksokinazė yra didelis homodimeras, sudarytas iš 920 amino rūgščių kiekvienoje grandinėje. Kadangi abi siūlės yra identiškos, bus stebima grandinė.

Čia yra spalvotos struktūros vaizdas nuo šviesesnio iki tamsesnio N-gale iki C-galo krypties.

Fermentas susideda iš daugelio alfa sraigtų ir beta lapų. Alfa sraigtus sudaro spiralės-ruožtu-spiralės struktūra, o artimesnis beta lapų vaizdas parodys, kad jie sudaro atvirą alfa / beta lapą.

Heksokinazė gali prisijungti prie dviejų ligandų, gliukozės ir gliukozės-6-fosfato. Gliukozė yra susieta taip, kad glikolizė gali pasireikšti, o gliukozės-6-fosfatas jungiasi kaip allosterinis inhibitorius. Taip pat gali būti naudinga matyti šią struktūrą stereo sistemoje (Schroering, 2013).

Heksokinazės tretinė struktūra apima atvirą alfa / beta lapą. Su šia struktūra yra daug variacijos.

Jį sudaro penki beta lapai ir trys alfa sraigtai. Šiame atvirame alfa / beta lape keturi beta lapai yra lygiagretūs, o vienas - antikryptinėse kryptyse.

Alfa sraigtai ir beta kilpos sujungia beta lapus, kad gautų šį alfa / beta atvirą lapą. Plyšys rodo šio glikolitinio fermento ATP-rišantį domeną (Schneeberger, 1999).

Reakcija

Kad gliukozės katabolizmas gautų gryną ATP kiekį, pirmiausia reikia pakeisti ATP.

Žingsnio metu gliukozės molekulės 6 padėtyje esanti alkoholio grupė lengvai reaguoja su ATP galine fosfato grupe, sudarydama gliukozės-6-fosfatą ir ADP.

Kad būtų patogiau, fosforilo grupė (PO32-) yra Ⓟ. Kadangi laisvos energijos sumažėjimas yra toks didelis, fiziologinėmis sąlygomis ši reakcija yra beveik negrįžtama.

Gyvūnams šis gliukozės fosforilinimas, kuris gamina gliukozės 6-fosfatą, yra katalizuojamas dviejų skirtingų fermentų.

Daugelyje ląstelių reakcija atsiranda heksokinazei, turinčiai didelį afinitetą gliukozei.

Be to, kepenyse yra gliukokinazės (heksokinazės IV izoforma), kuriai reikia reaguoti į daug didesnę gliukozės koncentraciją.

Gliukokinazė veikia tik esant ekstremalioms situacijoms, kai gliukozės koncentracija kraujyje pakyla iki neįprastai aukšto lygio (Kornberg, 2013).

Reglamentą

Glikolizėje reakcijos, katalizuojamos heksokinazės, fosfofrukokinazės ir piruvato kinazės, yra beveik negrįžtamos; todėl tikimasi, kad šie fermentai turi tiek reguliavimo, tiek katalizinius vaidmenis. Tiesą sakant, kiekvienas iš jų tarnauja kaip kontrolės vieta.

Heksokinazę slopina jo gliukozės 6-fosfatas. Didelė šios molekulės koncentracija rodo, kad ląstelė nebereikia gliukozės energijai, saugojimui kaip glikogenas, arba kaip biosintetinių pirmtakų šaltinis, o gliukozė bus palikta kraujyje.

Pavyzdžiui, kai fosofrukokinazė yra neaktyvi, padidėja fruktozės 6-fosfato koncentracija.

Savo ruožtu gliukozės 6-fosfato lygis didėja, nes jis yra pusiausvyroje su 6-fosfatu. Todėl fosfofrukokinazės slopinimas sukelia heksokinazės slopinimą.

Tačiau kepenyse, atsižvelgiant į jo, kaip gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, vaidmenį, yra specializuotas heksokinazės izozimas, vadinamas gliukokinaze, kuri nėra inhibuojama gliukozės-6-fosfato (Berg JM, 2002.).

Heksokinazė prieš gliukokazę

Heksokinazėje yra keturios skirtingos izoformos, vadinamos I, II, III ir IV. Heksokinazės I, II ir III izoformų molekulinė masė yra apie 100 000, o daugeliu atvejų yra monomerai.

I-III izoformų aminorūgščių sekos yra identiškos 70%. Kita vertus, I-III izoforminių N- ir C-galinių fragmentų aminorūgščių sekos yra panašios, greičiausiai dėl genų dubliavimo ir sintezės.

Heksokinazės (gliukokinazės) IV izoforma yra 50 000 molekulinė masė, panaši į mielių heksokinazę. Gliukokinazė turi reikšmingą sekos panašumą su I-III izoformų N ir C-galinėmis pusėmis.

Nepaisant sekos panašumų, heksokinazės izoformų funkcinės savybės labai skiriasi.

Izoformas I (toliau - heksokinazė I) reguliuoja glikolizės smegenų ir raudonųjų kraujo kūnelių ribojimo stadiją.

Reakcijos produktas, gliukozės-6-fosfatas (Gluc-6-P), slopina abu I ir II izoformus (bet ne IV izoformą), esant mikromoliniams lygiams.

Tačiau neorganinis fosfatas (Pi) mažina Gluc-6-P slopinimą nuo heksokinazės I.

Heksokinazės C C-galinis domenas turi katalizinį aktyvumą, o N-galo domenas pats neturi jokio aktyvumo, bet dalyvauja teigiamame allostatiniame gaminio reguliavime Pi.

Priešingai, tiek C, tiek N-galinės dalys turi panašų katalizinį aktyvumą II izoformoje.

Taigi, tarp heksokinazių izoformų, smegenų heksokinazė turi unikalių reguliavimo savybių, kuriose Pi fiziologiniai lygiai gali pakeisti inhibiciją dėl fiziologinių Gluc-6-P lygių (Aleksandras E Aleshin, 1998).

I, II ir III tipo heksokinezai gali fosforilinti įvairius heksozės cukrus, įskaitant gliukozę, fruktozę ir manozę, ir tokiu būdu dalyvauja daugelyje medžiagų apykaitos būdų (glikolizės fermentai, SF).

Kepenų gliukokinazė skiriasi nuo kitų izoformų trimis aspektais:

• Jis būdingas D-gliukozei ir neveikia kitų heksozių
• Gliukozės 6-fosfatas jo neslopina
• Jis yra aukštesnis nei kitų izoformų (10 mM vs 0, 1 mM), kuris suteikia mažesnį afinitetą su substratu.

Kepenų gliukokinazė pasireiškia, kai cukraus koncentracija kraujyje yra didelė, pavyzdžiui, po valgio, kuriame yra daug angliavandenių.

Glukokinazė yra labai svarbi kitame aspekte: cukrinis diabetas yra nepakankamas.

Šioje ligoje kasa nesukelia insulino normalaus kiekio, gliukozės kiekis kraujyje yra labai didelis ir susidaro labai mažai kepenų glikogeno (Lehninger, 1982).